세마글루타이드, 체중 감량 너머의 심혈관 보호: SELECT 시험이 보여준 것

살 안 빠져도 심장이 좋아진다?

"체중이 그대로인데 심장 건강이 나아졌다고요?"

2023년 발표된 SELECT 임상시험 결과는 많은 의사들의 관심을 끌었어요. 세마글루타이드가 심혈관 사건을 뚜렷하게 줄였는데, 이후 분석에서 초기 체중 감량 폭과 이후 심혈관 위험 사이에 뚜렷한 연관이 보이지 않았거든요. 다이어트 약의 심장 보호 효과가 체중만으로 설명되지 않는다니, 흥미롭잖아요.

그런데 이게 진짜였어요. 17,604명을 대상으로 한 이 대규모 시험에서, 세마글루타이드 그룹은 위약 대비 심장마비·뇌졸중·심혈관 사망 위험이 20% 낮았습니다. 체중 감량분을 통계적으로 보정해도 효과의 상당 부분이 남아 있었어요.

SELECT 시험이 뒤집은 상식

기존에 우리가 알던 공식은 단순했습니다. 살이 빠지면 혈압이 내려가고, 혈당이 안정되고, 그래서 심장이 편해진다. GLP-1 약물의 심혈관 혜택도 결국 체중 감량의 부산물이라고 생각했죠.

SELECT 시험은 이 가설을 정면으로 시험했어요. 참가자들은 모두 비만이면서 심혈관 질환 병력이 있었지만, 당뇨병은 없는 사람들이었습니다. 평균 추적 기간 40개월. 결과는 꽤 충격적이었어요.

2025년 Lancet에 실린 사전 계획 분석을 보면, 효과는 시작 체중이나 허리둘레와 관계없이 일관됐어요. 세마글루타이드 그룹에서 20주 시점의 체중 감량 폭과 이후 심혈관 사건 위험 사이에는 선형 관계가 없었고, 허리둘레 감소로 설명되는 몫은 약 33%로 추정됐습니다.

나머지는 뭘로 설명될까요?

체중 외에 거론되는 보호 기전

연구자들은 GLP-1 수용체 작용제의 '다면발현적(pleiotropic)' 효과에 주목하고 있어요. 쉽게 말해, 살 빼는 것 말고도 여러 경로로 몸에 영향을 줄 수 있다는 거예요. 다만 아래 기전 상당수는 아직 동물 실험이나 실험실 연구 단계입니다.

첫 번째는 혈관 염증 억제입니다. 동맥경화의 핵심은 혈관벽에 쌓인 플라크인데, 이 플라크가 터지면 심장마비가 와요. 쥐 실험에서 세마글루타이드와 리라글루타이드는 플라크 진행을 늦췄고, 이 효과는 체중·콜레스테롤 감소와 부분적으로 무관했으며 혈관벽의 염증 관련 유전자 변화를 되돌렸어요. 사람에서도 치료 중 CRP 같은 염증 지표가 낮아집니다.

두 번째는 심장과 혈관에 대한 직접 작용 가능성이에요. 심장과 혈관 일부에도 GLP-1 수용체가 있어 약물이 직접 작용할 수 있다는 가설이 연구되고 있지만, 사람에서의 근거는 아직 제한적입니다.

세 번째로 거론되는 건 혈소판·혈전에 대한 영향이에요. 실험실 수준에서 연구되고 있지만, 임상적으로 의미 있는 효과인지는 아직 불확실합니다.

숫자로 보는 SELECT 시험 결과

구체적인 수치를 볼까요. 1차 평가변수(심혈관 사망, 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중 복합)에서 세마글루타이드 그룹은 6.5%, 위약 그룹은 8.0%가 사건을 경험했어요. 위험비(HR) 0.80, 95% 신뢰구간 0.72-0.90.

1,000명을 약 3년간 치료하면 심혈관 사건을 약 15건 줄이는 셈이에요(8.0%−6.5%).

심부전 쪽 결과도 눈여겨볼 만해요. 시험 시작 당시 심부전이 있던 참가자(전체의 24.3%)에서도 효과가 일관됐고, 이들에서 주요 심혈관 사건 위험비는 0.72, 심부전 복합 지표 위험비는 0.79였습니다.

체중 감량 효과 vs 직접 효과, 어떻게 구분할까

이 두 가지를 분리하는 게 왜 중요할까요? 임상적으로 큰 의미가 있어요.

만약 모든 혜택이 체중 감량에서 온다면, 약 대신 수술이나 극단적 식이요법으로 같은 효과를 낼 수 있겠죠. 하지만 직접 효과가 있다면, 체중이 잘 안 빠지는 환자에게도 약을 쓸 이유가 생깁니다.

SELECT 연구진은 매개 분석(mediation analysis)으로 전체 효과 중 체형 변화가 설명하는 부분을 따로 떼어봤어요. 그 결과 허리둘레 감소로 설명되는 몫은 약 33%였고, 초기 체중 감량 폭은 이후 위험을 예측하지 못했습니다.

물론 이런 분석에는 한계가 있어요. 체중 감량이 유발하는 다른 변화들(인슐린 감수성, 지방간 개선 등)을 완벽히 통제하기 어렵거든요. 그래도 "살 빼는 게 전부"라는 단순한 설명은 더 이상 유효하지 않다는 건 분명해졌어요.

다른 GLP-1 약물도 마찬가지일까

세마글루타이드만 특별한 걸까요? 당뇨병 환자 대상 심혈관 결과 시험 7건을 묶은 2019년 메타분석에서 GLP-1 수용체 작용제는 주요 심혈관 사건을 약 12% 줄였어요. 다만 약물마다 결과에 차이가 있었고, 체중과 무관한 효과의 비중은 SELECT처럼 분석되지 않았습니다.

티르제파타이드(GLP-1과 GIP 이중 작용제)는 SURPASS-CVOT 시험에서 위약이 아니라 둘라글루타이드와 비교됐고, 주요 심혈관 사건에서 비열등성을 보였어요(위험비 0.92). 우월성은 통계적으로 확인되지 않았습니다.

현재까지 데이터를 종합하면, GLP-1 수용체 작용제 계열에서 심혈관 보호 효과가 반복해서 관찰되고 있어요. 세마글루타이드는 당뇨병이 없는 사람을 대상으로 한 대규모 시험이 먼저 완료돼 근거가 가장 탄탄한 편입니다.

누가 가장 큰 혜택을 볼까

SELECT 시험에서는 시작 체중(BMI)이나 허리둘레와 관계없이 효과가 비교적 일관됐고, 시험 시작 당시 심부전이 있던 사람에서도 효과가 확인됐어요.

반면 당뇨병이 있는 환자는 이 시험에 포함되지 않았어요. 당뇨병 환자 대상 시험(SUSTAIN-6 등)에서도 심혈관 혜택이 보고됐지만, 체중 독립적 효과의 비중은 SELECT만큼 자세히 분석되지 않았습니다.

실제 진료에서는 이런 질문이 나와요. "심장 보호 목적으로 이 약을 쓸 수 있나요?" 미국 FDA는 심혈관 질환이 있으면서 비만 또는 과체중인 성인에게 주요 심혈관 사건 위험을 줄이는 목적으로 위고비를 승인했어요. 다만 처방 여부와 적합성은 국가별 허가 사항과 개인 상태에 따라 의사가 판단합니다.

장기 복용의 안전성 문제

좋은 얘기만 있는 건 아니에요. SELECT 시험에서 세마글루타이드 그룹의 16.6%가 부작용으로 약을 중단했습니다. 위약 그룹은 8.2%였어요. 주로 위장관 증상(메스꺼움, 구토, 설사)이 원인이었죠.

갑상선 수질암 위험에 대한 경고도 있어요. 설치류 실험에서 갑상선 C세포 종양이 증가했거든요. 사람에서의 연관성은 확인되지 않았지만, 본인이나 가족에게 갑상선 수질암 병력이 있거나 다발성 내분비샘종 2형(MEN 2)이 있으면 사용하면 안 됩니다. 담낭 질환에 대한 주의 사항도 있어요.

췌장염 위험도 모니터링 대상이에요. SELECT 시험에서 급성 췌장염 발생률은 두 그룹 간 유의미한 차이가 없었지만, 실제 임상에서는 췌장염 병력이 있는 환자에게 신중하게 처방해야 합니다.

수명 연장까지 기대해도 될까

심혈관 사건을 줄인다는 건 결국 더 오래 산다는 뜻일까요? 직접적인 수명 연장 근거는 아직 제한적이에요. SELECT에서 전체 사망은 위약보다 적은 경향(위험비 0.81)을 보였지만, 미리 정한 통계 검정 순서상 공식적으로 확인된 결과로 볼 수는 없습니다.

심혈관 사망도 위험비 0.85로 줄어드는 방향이었지만 통계적 유의성에는 도달하지 못했어요. 수명에 대한 결론을 내리려면 더 긴 추적과 추가 연구가 필요합니다.

노화 연구자들 사이에서는 GLP-1 약물이 노화 과정 자체에 영향을 줄 수 있다는 추측도 나와요. 하지만 기대가 늘 결과로 이어지는 건 아니에요. 초기 알츠하이머병 환자 3,808명을 대상으로 한 3상 시험(evoke, evoke+)에서 경구 세마글루타이드는 질병 진행을 늦추지 못했습니다. 효과는 하나하나 시험으로 확인해야 해요.