Semaglutide 長期服用安全嗎？長期臨床試驗數據完整解析

五年前沒人問的問題

Semaglutide 剛上市時，大家只關心一件事：有效嗎？如今，數百萬張處方之後，問題已經轉變。人們不再懷疑能不能瘦下來，而是開始擔心：吃這個藥五年、十年、甚至十五年後，身體會怎樣？

這種擔心完全合理。畢竟我們被傷害過。還記得芬芬（fen-phen）嗎？那個減肥藥組合當年看起來神奇無比，直到多年後心臟瓣膜損傷的案例陸續浮現。所以當醫師建議你長期服用 semaglutide 時，你需要的不只是安慰，而是實際數據。

好消息是：我們終於有了一些數據。2023 年發表於《新英格蘭醫學期刊》的 SELECT 試驗，對 17,604 名成人平均追蹤 39.8 個月；另外還有聚焦腎臟的 FLOW 試驗，以及聚焦體重維持與心理健康的 STEP 系列試驗，補上了更多拼圖。它們共同為我們打開一扇真實（雖然仍不完整）的窗口，了解 semaglutide 的長期使用。

SELECT 試驗五年後的真實發現

SELECT 試驗並不是為了研究減重而設計的。它收納的是 45 歲以上、已有心血管疾病、BMI 27 以上但沒有糖尿病的成人——也就是讓醫師擔心心臟病發作而睡不著的那類病人。一半人每週注射 semaglutide 2.4 mg，一半人使用安慰劑。接著研究人員觀察等待。

平均追蹤 39.8 個月後，結果令人矚目。主要不良心血管事件（心血管死亡、非致死性心肌梗塞與非致死性中風）在 semaglutide 組的發生率為 6.5%，安慰劑組為 8.0%，相對風險降低 20%（風險比 0.80）。對已在接受標準心臟治療的人來說，這不是小數字。

但對於安全性討論更重要的是：試驗也追蹤了每一個副作用、每一次住院、每一個令人擔憂的檢驗數值。而呈現出來的樣貌，比支持者或懷疑者預期的都更加複雜。

耐受性是主要的代價。因不良事件而永久停藥的比例，semaglutide 組為 16.6%，安慰劑組為 8.2%。噁心、嘔吐、腹瀉等腸胃道反應是 semaglutide 最常見的副作用，主要發生在劑量調升期間。

肌肉流失的疑問終於有答案了

如果你在減重社群待過，一定聽過這種擔憂：「沒錯，你減掉了脂肪，但也在流失肌肉。」這種擔憂並非沒有根據。根據《糖尿病、肥胖與代謝》期刊 2024 年的一篇回顧，在 GLP-1 試驗中，減掉的體重裡瘦體重所占比例差異很大——有些研究約 15% 或更低，有些則達 40-60%。

同一篇回顧也補充了重要細節：瘦體重不等於肌肉（還包括器官、骨骼與水分），以 MRI 為基礎的研究顯示，GLP-1 治療期間的肌肉變化大致與減重幅度相稱，而且肌肉品質有所改善。不過作者仍指出，因為肌少症風險，高齡與嚴重疾病是需要謹慎的因素。充足的蛋白質與阻力訓練仍是常被建議的對策，只是相關的長期試驗數據有限。

甲狀腺疑慮：區分訊號與雜訊

每一盒 semaglutide 都有甲狀腺 C 細胞腫瘤的黑框警語。這個警語存在是因為齧齒類動物研究顯示甲狀腺癌風險增加。但齧齒類的甲狀腺生理與人類有很大差異。那麼五年的人體數據告訴我們什麼？

目前的人體數據令人安心，但尚非定論。2024 年發表於《英國醫學期刊》（BMJ）的一項斯堪地那維亞世代研究，對 145,410 名 GLP-1 使用者平均追蹤 3.9 年，與 DPP-4 抑制劑使用者相比，未發現甲狀腺癌風險增加（風險比 0.93，95% 信賴區間 0.66-1.31）。但 2023 年發表於《Diabetes Care》的一項法國病例對照研究則發現，使用 GLP-1 藥物 1-3 年與風險升高有關（風險比 1.58），所以這個問題尚未完全定論。

對於有甲狀腺髓質癌（medullary thyroid carcinoma）個人或家族病史，或多發性內分泌腫瘤症候群第二型（MEN2）的人，考量就不同了。這些情況仍是絕對禁忌症。但對一般人來說，五年的監測並未出現某些人擔心的甲狀腺癌訊號。

膽囊疾病：被低估的風險

有件事沒有得到足夠重視：膽囊問題。快速減重本來就會增加膽結石風險——這並非 GLP-1 藥物獨有。但 2022 年發表於《JAMA Internal Medicine》的一項統合分析（76 項隨機試驗、103,371 名病人）發現，GLP-1 受體促效劑會增加膽囊或膽道疾病風險（相對風險 1.37）。在 Wegovy 的美國仿單中，治療組成人膽結石發生率為 1.6%，安慰劑組為 0.7%。

在減重試驗、較高劑量與較長使用時間下，這項風險更高。Wegovy 仿單也指出，即使考量了減重幅度，用藥組的急性膽囊疾病仍較多。部分機制大家並不陌生：脂肪快速減少時，肝臟會往膽汁分泌更多膽固醇，可能結晶形成結石。

熊去氧膽酸有時用於減重手術後預防膽結石，但並不是對使用 GLP-1 藥物者的標準建議。至少，了解膽囊疾病的症狀——尤其是吃了油膩食物後的右上腹痛、發燒，或皮膚、眼白變黃——對任何長期用藥的人都是明智的，出現這些症狀應及時就醫。

長期腎功能變化

腎臟的故事其實是正面的。GLP-1 受體促效劑似乎對腎功能有保護作用，而且這與減重效益是分開的。FLOW 試驗（2024 年完成）專門研究第二型糖尿病合併慢性腎臟病患者的腎臟結果。

中位追蹤 3.4 年後，semaglutide 使主要腎臟疾病事件（腎衰竭、腎功能持續下降 50% 以上，或因腎臟或心血管原因死亡）的風險降低 24%。腎功能每年下降的速度較慢，全死因死亡風險也降低 20%。

對沒有腎臟疾病的人來說，主要的腎臟注意事項是短期的：仿單警告，嘔吐或腹瀉造成的脫水可能導致急性腎損傷，因此出現腸胃道副作用時補充水分很重要。定期檢查腎功能仍然合理，但目前的試驗數據並未顯示長期使用 GLP-1 會傷害腎臟。

心理健康：複雜的面向

2023 年，歐洲主管機關調查了 GLP-1 使用者出現自殺念頭的通報。2024 年 4 月，歐洲藥品管理局（EMA）的安全委員會認為，現有證據不支持兩者有因果關係。試驗數據提供了更多脈絡。

一項針對 STEP 1、2、3 與 5 試驗的事後分析（《JAMA Internal Medicine》，2024 年）發現，與安慰劑相比，semaglutide 2.4 mg 並未增加憂鬱症狀或自殺意念／行為；通報自殺意念或行為的受試者不超過 1%，組間沒有差異。2026 年 1 月，美國 Wegovy 仿單已刪除自殺行為與意念的警語。

不過，這些試驗排除了已知患有重大精神疾病的人。所以我們不能把這些結果推論到所有人。我們能說的是：在沒有既往重大精神疾病的人身上，semaglutide 沒有增加精神科不良事件。

有些使用者反映感覺「平淡」或對食物的愉悅感降低。這在臨床試驗的評估指標中不容易被捕捉到。如果你注意到情緒變化，即使很微妙，都值得和你的醫療照護者討論。

停藥後會發生什麼？

STEP 系列試驗描繪了一致的圖像：大多數人停用 semaglutide 後體重會回升。在 STEP 1 延伸研究中，68 週內減掉 17.3% 體重的受試者，在停藥後一年內回升了約三分之二。在 STEP 4 中，20 週後改用安慰劑的人體重回升了 6.9%，而繼續使用 semaglutide 的人又多減了 7.9%。

這不是藥物的失敗。這反映的是生理現實。肥胖涉及飢餓荷爾蒙、代謝率和大腦獎勵迴路的持續性改變。當你移除那個幫助調節這些系統的藥物時，驅動體重增加的根本因素仍然存在。

有些研究者現在將 GLP-1 藥物比擬為血壓藥或 statin——是管理慢性疾病的工具，而不是短期解決方案。這種比擬是否恰當仍有爭議，但它確實符合停藥後復胖的數據所呈現的樣貌。

如何理解五年的證據

那麼，semaglutide 長期服用安全嗎？誠實的答案是：比我們原本預期的更安全，但有附帶條件。

心血管益處是真實且顯著的。心肌梗塞和中風減少 20% 不是小事——對高風險患者來說，這可以媲美我們使用了幾十年的藥物效益。腎臟保護作用看來是真的。甲狀腺癌的擔憂雖然沒有完全消除，但並未在人體中形成明確的風險訊號。

代價也是真實的。腸胃道副作用讓某些人持續困擾。肌肉流失需要主動採取對策。膽囊疾病風險增加，尤其是快速減重時。而且我們仍不知道十五年或二十年的使用會是什麼樣子。

這大概是醫學科學能給出的最有把握的說法了。來自數千名受試者的五年數據告訴我們很多。但不是全部。目前的證據顯示，對大多數人來說，長期使用 semaglutide 的益處大於已知風險——尤其是當你同時採取保護肌肉的生活方式措施，並適當監測新出現的疑慮時。