¿Es seguro tomar semaglutida durante años? Lo que revelan los datos de ensayos a largo plazo

La pregunta que nadie hacía hace cinco años

Cuando la semaglutida llegó a las farmacias, todo el mundo quería saber una cosa: ¿funciona? Ahora, millones de recetas después, la pregunta ha cambiado. Ya no se preguntan si van a perder peso. Se preguntan qué le pasa a su cuerpo después de tomar este medicamento durante cinco, diez, quizás quince años.

Es una preocupación legítima. Ya nos han fallado antes. ¿Recuerdas el fen-phen? Esa combinación para adelgazar parecía milagrosa hasta que empezaron a aparecer daños en las válvulas cardíacas años después. Así que cuando tu médico te sugiere quedarte con semaglutida indefinidamente, mereces más que palabras tranquilizadoras. Mereces datos.

Buenas noticias: por fin tenemos algunos. El ensayo SELECT, publicado en el New England Journal of Medicine en 2023, siguió a 17.604 adultos durante una media de 39,8 meses, y otros grandes ensayos —FLOW para los riñones y el programa STEP para el mantenimiento del peso y la salud mental— completan el panorama. Juntos nos dan una ventana real, aunque todavía incompleta, al uso prolongado de la semaglutida.

Lo que realmente encontró el ensayo SELECT después de 5 años

El ensayo SELECT no se diseñó para estudiar la pérdida de peso. Incluyó a adultos de 45 años o más con enfermedad cardiovascular establecida y un IMC de 27 o más, pero sin diabetes: el tipo de pacientes por cuyos infartos se preocupan sus médicos. La mitad recibió semaglutida 2,4 mg semanal. La otra mitad, placebo. Luego, los investigadores observaron y esperaron.

Tras un seguimiento medio de 39,8 meses, los resultados fueron llamativos. Los eventos cardiovasculares adversos mayores —muerte cardiovascular, infarto no mortal e ictus no mortal— ocurrieron en el 6,5% del grupo de semaglutida frente al 8,0% con placebo, una reducción relativa del 20% (hazard ratio 0,80). No es poca cosa para personas que ya reciben tratamiento cardíaco estándar.

Pero esto es lo que importa para la conversación sobre seguridad: el ensayo también rastreó cada efecto secundario, cada hospitalización, cada valor de laboratorio preocupante. Y el panorama que emergió fue más matizado de lo que esperaban tanto entusiastas como escépticos.

La tolerabilidad fue la principal contrapartida. Los eventos adversos llevaron a suspender definitivamente el tratamiento al 16,6% del grupo de semaglutida frente al 8,2% con placebo. Los efectos gastrointestinales, como náuseas, vómitos y diarrea, son los efectos secundarios más frecuentes de la semaglutida y aparecen sobre todo durante el escalado de dosis.

La cuestión de la masa muscular obtiene respuestas reales

Si has pasado tiempo en comunidades de pérdida de peso, habrás oído la preocupación: "Sí, pierdes grasa, pero también músculo". Esta preocupación no es infundada. Según una revisión de 2024 en Diabetes, Obesity and Metabolism, la proporción del peso perdido que corresponde a masa magra en los ensayos con GLP-1 ha variado mucho: alrededor del 15% o menos en algunos estudios y del 40-60% en otros.

La misma revisión añade matices: la masa magra no es lo mismo que el músculo (incluye también órganos, hueso y agua), y los estudios con resonancia magnética sugieren que los cambios musculares con GLP-1 son en gran medida proporcionales al peso perdido, con mejor calidad muscular. Aun así, los autores señalan la edad avanzada y la enfermedad grave como motivos de precaución por el riesgo de sarcopenia. Una ingesta adecuada de proteína y el entrenamiento de fuerza siguen siendo las medidas habitualmente recomendadas, aunque los datos de ensayos a largo plazo sobre ellas son limitados.

Preocupaciones tiroideas: separando la señal del ruido

Cada envase de semaglutida lleva una advertencia de recuadro negro sobre tumores de células C tiroideas. Esta advertencia existe porque los estudios en roedores mostraron mayor riesgo de cáncer de tiroides. Pero la biología tiroidea de los roedores difiere sustancialmente de la biología tiroidea humana. Entonces, ¿qué nos dicen cinco años de datos humanos?

Los datos en humanos hasta ahora son tranquilizadores, pero no definitivos. Un estudio de cohortes escandinavo publicado en el BMJ (2024), que siguió a 145.410 usuarios de GLP-1 durante una media de 3,9 años, no encontró mayor riesgo de cáncer de tiroides frente a usuarios de inhibidores de la DPP-4 (hazard ratio 0,93; IC 95% 0,66-1,31). Sin embargo, un estudio francés de casos y controles en Diabetes Care (2023) asoció 1-3 años de uso de GLP-1 con un riesgo mayor (hazard ratio 1,58), así que la cuestión no está del todo cerrada.

Para personas con historia personal o familiar de carcinoma medular de tiroides o síndrome de Neoplasia Endocrina Múltiple tipo 2, el cálculo es diferente. Estas condiciones siguen siendo contraindicaciones absolutas. Pero para la población general, cinco años de vigilancia no han revelado la señal de cáncer de tiroides que algunos temían.

Enfermedad de la vesícula biliar: el riesgo infravalorado

Hay algo que no recibe suficiente atención: los problemas de vesícula. La pérdida de peso rápida siempre ha aumentado el riesgo de cálculos biliares; no es algo exclusivo de los GLP-1. Pero un metaanálisis de 2022 de 76 ensayos aleatorizados (103.371 pacientes) en JAMA Internal Medicine encontró que los agonistas del receptor de GLP-1 aumentaban el riesgo de enfermedad de la vesícula o de las vías biliares (riesgo relativo 1,37). En la ficha técnica estadounidense de Wegovy, se reportaron cálculos biliares en el 1,6% de los adultos tratados frente al 0,7% con placebo.

El riesgo fue mayor en los ensayos de pérdida de peso, con dosis más altas y con un uso más prolongado. La ficha técnica de Wegovy señala además que la enfermedad aguda de la vesícula fue más frecuente con el fármaco incluso después de tener en cuenta el grado de pérdida de peso. Parte del mecanismo es conocido: cuando pierdes grasa rápidamente, el hígado vierte más colesterol a la bilis, que puede cristalizar en cálculos.

El ácido ursodesoxicólico se usa a veces para prevenir cálculos tras la cirugía bariátrica, pero no es una recomendación estándar para quienes usan GLP-1. Como mínimo, conocer los síntomas de enfermedad de la vesícula —dolor en la parte superior derecha del abdomen, sobre todo tras comidas grasas, fiebre o color amarillento en la piel o los ojos— parece prudente para cualquiera en tratamiento prolongado, y esos síntomas requieren atención médica rápida.

Función renal a lo largo del tiempo

La historia renal es realmente alentadora. Los agonistas del receptor GLP-1 parecen tener efectos protectores sobre la función renal, separados de sus beneficios para la pérdida de peso. El ensayo FLOW (completado en 2024) examinó específicamente los resultados renales en personas con diabetes tipo 2 y enfermedad renal crónica.

Tras una mediana de seguimiento de 3,4 años, la semaglutida redujo un 24% el riesgo de eventos renales mayores: insuficiencia renal, una caída sostenida de la función renal del 50% o más, o muerte por causas renales o cardiovasculares. El deterioro anual de la función renal fue más lento y la muerte por cualquier causa fue un 20% menor.

Para las personas sin enfermedad renal, la principal precaución renal es a corto plazo: la ficha técnica advierte que la deshidratación por vómitos o diarrea puede provocar una lesión renal aguda, así que mantenerse hidratado durante los efectos gastrointestinales es importante. Seguir haciendo análisis periódicos de función renal es razonable, pero los datos de ensayos hasta ahora no sugieren que la exposición prolongada a GLP-1 dañe los riñones.

Salud mental: el panorama complicado

En 2023, los reguladores europeos investigaron notificaciones de pensamientos suicidas en usuarios de GLP-1. En abril de 2024, el comité de seguridad de la EMA concluyó que la evidencia disponible no respalda una relación causal. Los datos de ensayos aportan más contexto.

Un análisis post hoc de los ensayos STEP 1, 2, 3 y 5 (JAMA Internal Medicine, 2024) encontró que la semaglutida 2,4 mg no aumentó los síntomas depresivos ni la ideación o conducta suicida frente a placebo; el 1% o menos de los participantes reportó ideación o conducta suicida, sin diferencias entre grupos. En enero de 2026, se eliminó la advertencia sobre conducta e ideación suicida de la ficha técnica estadounidense de Wegovy.

Sin embargo, esos ensayos excluyeron a personas con trastornos psiquiátricos mayores conocidos. Así que no podemos extrapolar estos hallazgos a todos. Lo que sí podemos decir: en personas sin una enfermedad mental grave previa, la semaglutida no aumentó los eventos adversos psiquiátricos.

Anecdóticamente, algunos usuarios reportan sentirse "apagados" o experimentar reducción del placer relacionado con la comida. Esto no se captura bien en los criterios de valoración de ensayos clínicos. Vale la pena comentarlo con tu médico si notas cambios de humor, incluso sutiles.

¿Qué pasa cuando lo dejas?

Los ensayos STEP muestran un panorama coherente: la mayoría de las personas recupera peso tras dejar la semaglutida. En la extensión de STEP 1, los participantes que habían perdido el 17,3% de su peso en 68 semanas recuperaron alrededor de dos tercios en el año siguiente a suspenderla. En STEP 4, quienes pasaron a placebo tras 20 semanas recuperaron un 6,9% de su peso, mientras que quienes siguieron con semaglutida perdieron un 7,9% adicional.

Esto no es un fallo del medicamento. Refleja la biología. La obesidad implica cambios persistentes en las hormonas del hambre, la tasa metabólica y los circuitos de recompensa del cerebro. Cuando eliminas el medicamento que estaba ayudando a regular estos sistemas, los factores subyacentes que impulsan el aumento de peso permanecen.

Algunos investigadores ahora enmarcan los medicamentos GLP-1 como los medicamentos para la presión arterial o las estatinas—herramientas para manejar condiciones crónicas en lugar de soluciones a corto plazo. Si ese enfoque es apropiado sigue siendo debatido, pero sí se alinea con lo que muestran los datos sobre la recuperación de peso después de la discontinuación.

Dando sentido a cinco años de evidencia

Entonces, ¿es seguro tomar semaglutida durante años? La respuesta honesta es: más seguro de lo que teníamos derecho a esperar, con matices.

Los beneficios cardiovasculares son reales y sustanciales. Una reducción del 20% en infartos e ictus no es trivial—para pacientes de alto riesgo, esto rivaliza con el beneficio de medicamentos que hemos usado durante décadas. La protección renal parece genuina. Los temores al cáncer de tiroides, aunque no completamente descartados, no se han materializado en un riesgo humano claro.

Las contrapartidas también son reales. Los efectos secundarios gastrointestinales molestan a algunas personas indefinidamente. La pérdida muscular requiere contramedidas activas. El riesgo de enfermedad de vesícula aumenta, especialmente con pérdida de peso rápida. Y todavía no sabemos cómo se ven quince o veinte años de uso.

Eso es tan confiado como la ciencia médica puede ser. Cinco años de datos de miles de participantes nos dicen mucho. No nos lo dicen todo. Por ahora, la evidencia sugiere que para la mayoría de las personas, los beneficios del uso prolongado de semaglutida superan los riesgos conocidos—especialmente cuando se combina con medidas de estilo de vida que protegen la masa muscular y cuando se monitoriza adecuadamente para preocupaciones emergentes.