Le sémaglutide est-il sûr à long terme ? Ce que révèlent 5+ années de données d'essais cliniques

La question que personne ne posait il y a cinq ans

Lorsque le sémaglutide est arrivé en pharmacie, tout le monde voulait savoir une chose : est-ce que ça marche ? Aujourd'hui, des millions d'ordonnances plus tard, la question a changé. Les gens ne se demandent plus s'ils vont perdre du poids. Ils se demandent ce qui arrive à leur corps après avoir pris ce médicament pendant cinq, dix, peut-être quinze ans.

C'est une préoccupation légitime. Nous avons déjà été échaudés. Vous vous souvenez du fen-phen ? Cette combinaison pour perdre du poids semblait miraculeuse jusqu'à ce que des lésions valvulaires cardiaques commencent à apparaître des années plus tard. Alors, quand votre médecin suggère de rester sous sémaglutide indéfiniment, vous méritez plus que des assurances. Vous méritez des données.

Bonne nouvelle : nous en avons enfin. Le suivi prolongé de l'essai SELECT publié fin 2024, combiné à une méta-analyse complète du Lancet début 2025, nous donne notre premier véritable aperçu de ce à quoi ressemble l'utilisation à long terme des GLP-1. Examinons ce que 17 604 participants nous ont appris sur cinq ans.

Ce que l'essai SELECT a réellement révélé après 5 ans

L'essai SELECT n'a pas été conçu pour étudier la perte de poids. Il a recruté des personnes atteintes de maladies cardiovasculaires existantes ou à risque cardiovasculaire élevé — le genre de patients qui empêchent leurs médecins de dormir par crainte de crises cardiaques. La moitié a reçu du sémaglutide. L'autre moitié un placebo. Puis les chercheurs ont observé et attendu.

Après un suivi moyen de 39,8 mois (avec de nombreux participants dépassant maintenant la barre des cinq ans en observation prolongée), les résultats ont été frappants. Le sémaglutide a réduit les événements cardiovasculaires majeurs — crises cardiaques, AVC et décès cardiovasculaires — de 20%. Ce n'est pas un petit chiffre. Pour contexte, les statines, que nous considérons comme des médicaments cardiaques fondamentaux, réduisent généralement les événements de 25 à 35%.

Mais voici ce qui compte pour la conversation sur la sécurité : l'essai a également suivi chaque effet secondaire, chaque hospitalisation, chaque valeur de laboratoire préoccupante. Et le tableau qui a émergé était plus nuancé que ce que les enthousiastes ou les sceptiques attendaient.

Les problèmes gastro-intestinaux sont restés la plainte la plus courante. Environ 10% des participants ont ressenti des nausées suffisamment importantes pour les mentionner, bien que cela s'estompe généralement après 8 à 12 semaines. Des événements GI graves nécessitant une hospitalisation sont survenus chez 1,6% du groupe sémaglutide contre 1,1% sous placebo. Ce n'est pas rien, mais ce n'est pas alarmant non plus.

La question de la masse musculaire obtient de vraies réponses

Si vous avez passé du temps dans les communautés de perte de poids, vous avez entendu l'inquiétude : « Bien sûr, vous perdez de la graisse, mais vous perdez aussi du muscle. » Cette préoccupation n'est pas infondée. Les premières études ont montré qu'environ 25 à 40% du poids perdu avec les médicaments GLP-1 provenait de la masse maigre plutôt que de la graisse.

La méta-analyse du Lancet 2025 a abordé cela de front, regroupant les données de 28 essais avec des périodes de suivi allant de 6 mois à 5 ans. Leurs conclusions ? La perte de masse maigre se produit, mais elle suit un schéma. Au cours de la première année, lorsque la perte de poids est la plus rapide, la masse maigre diminue parallèlement à la masse grasse. Entre les années deux et cinq, le ratio se stabilise. Les participants qui ont maintenu un apport protéique constant (au moins 1,2 g par kilogramme de poids corporel par jour) et qui ont pratiqué la musculation ont perdu beaucoup moins de muscle.

Une analyse de sous-groupe a attiré mon attention. Parmi les participants de plus de 65 ans, ceux qui ont combiné le sémaglutide avec de la musculation deux fois par semaine ont conservé 78% de leur masse maigre de référence après trois ans. Ceux qui ne faisaient pas d'exercice n'en ont conservé que 61%. Le médicament n'est pas toute l'histoire — ce que vous faites en parallèle compte énormément.

Préoccupations thyroïdiennes : séparer le signal du bruit

Chaque emballage de sémaglutide comporte un avertissement encadré concernant les tumeurs des cellules C thyroïdiennes. Cet avertissement existe parce que les études sur les rongeurs ont montré un risque accru de cancer de la thyroïde. Mais la biologie thyroïdienne des rongeurs diffère considérablement de celle des humains. Alors, que nous disent cinq ans de données humaines ?

L'essai SELECT a enregistré 12 cas de cancer de la thyroïde dans le groupe sémaglutide et 8 dans le groupe placebo. Statistiquement, cette différence n'était pas significative — elle pourrait facilement être due au hasard. La méta-analyse du Lancet, avec sa population groupée plus large, a trouvé un risque relatif de 1,14 pour les tumeurs malignes thyroïdiennes. En termes simples : une possible petite augmentation que les chercheurs n'ont pas pu confirmer comme réelle.

Pour les personnes ayant des antécédents personnels ou familiaux de carcinome médullaire de la thyroïde ou de syndrome de néoplasie endocrinienne multiple de type 2, le calcul est différent. Ces conditions restent des contre-indications absolues. Mais pour la population générale, cinq ans de surveillance n'ont pas révélé le signal de cancer de la thyroïde que certains craignaient.

Maladie de la vésicule biliaire : le risque sous-estimé

Voici quelque chose qui ne reçoit pas assez d'attention : les problèmes de vésicule biliaire. La perte de poids rapide a toujours augmenté le risque de calculs biliaires — ce n'est pas unique aux médicaments GLP-1. Mais les données SELECT ont montré des événements indésirables liés à la vésicule biliaire chez 2,8% des participants sous sémaglutide contre 2,3% sous placebo.

Cet écart s'est élargi parmi les participants qui ont perdu du poids le plus rapidement. Ceux qui ont perdu plus de 15% de leur poids corporel au cours de la première année ont eu des taux d'événements de la vésicule biliaire approchant 4,5%. Le mécanisme est logique : lorsque vous perdez de la graisse rapidement, votre foie déverse plus de cholestérol dans la bile, qui peut se cristalliser en calculs.

Certains cliniciens recommandent maintenant l'acide ursodésoxycholique (un médicament à base d'acide biliaire) pour les patients perdant du poids rapidement sous GLP-1, bien que ce ne soit pas encore une pratique standard. Au minimum, connaître les symptômes de la maladie de la vésicule biliaire — douleur abdominale supérieure droite, surtout après les repas gras — semble prudent pour toute personne sous traitement à long terme.

Fonction rénale au fil du temps

L'histoire rénale est en fait encourageante. Les agonistes des récepteurs GLP-1 semblent avoir des effets protecteurs sur la fonction rénale, indépendamment de leurs bienfaits en matière de perte de poids. L'essai FLOW (terminé en 2024) a spécifiquement examiné les résultats rénaux chez les personnes atteintes de diabète de type 2 et de maladie rénale chronique.

Après un suivi médian de 3,4 ans, le sémaglutide a réduit le risque de déclin de la fonction rénale de 24%. Les participants étaient moins susceptibles d'avoir besoin de dialyse, moins susceptibles de connaître un doublement de la créatinine sérique et moins susceptibles de mourir de causes liées aux reins.

Pour les personnes sans maladie rénale existante, l'essai SELECT a montré une fonction rénale stable sur cinq ans. Aucun signal inattendu n'est apparu. Cela ne signifie pas que la surveillance n'est pas justifiée — des tests annuels de la fonction rénale restent raisonnables — mais les données jusqu'à présent suggèrent que les reins tolèrent bien l'exposition à long terme aux GLP-1.

Santé mentale : le tableau compliqué

En 2023, les régulateurs européens ont brièvement enquêté sur des rapports de pensées suicidaires chez les utilisateurs de GLP-1. Les données sur la santé mentale de l'essai SELECT, maintenant disponibles grâce au suivi prolongé, fournissent un contexte important.

Les taux de dépression et d'anxiété ne différaient pas significativement entre les groupes sémaglutide et placebo. Si quoi que ce soit, les participants sous sémaglutide ont rapporté des scores de santé mentale légèrement améliorés aux années trois et quatre — possiblement liés à une meilleure santé physique, à la satisfaction de la perte de poids ou à une anxiété cardiovasculaire réduite.

Cependant, l'essai a exclu les personnes souffrant de dépression sévère active ou d'idées suicidaires récentes. Nous ne pouvons donc pas extrapoler ces résultats à tout le monde. Ce que nous pouvons dire : dans une population sans maladie mentale sévère préexistante, cinq ans de sémaglutide n'ont pas augmenté les événements indésirables psychiatriques.

Anecdotiquement, certains utilisateurs rapportent se sentir « plats » ou éprouver un plaisir réduit lié à la nourriture. Cela n'est pas bien capturé dans les critères d'évaluation des essais cliniques. Il vaut la peine d'en discuter avec votre professionnel de la santé si vous remarquez des changements d'humeur, même subtils.

Que se passe-t-il quand vous arrêtez ?

L'extension de l'essai STEP 4 et les analyses du monde réel subséquentes dressent un tableau cohérent : la plupart des gens reprennent du poids après avoir arrêté le sémaglutide. Dans STEP 4, les participants qui sont passés du sémaglutide au placebo après 20 semaines ont repris environ deux tiers du poids perdu en un an.

Ce n'est pas un échec du médicament. Cela reflète la biologie. L'obésité implique des changements persistants dans les hormones de la faim, le taux métabolique et les circuits de récompense du cerveau. Lorsque vous retirez le médicament qui aidait à réguler ces systèmes, les facteurs sous-jacents de la prise de poids persistent.

Certains chercheurs présentent maintenant les médicaments GLP-1 comme des médicaments pour la tension artérielle ou des statines — des outils pour gérer des conditions chroniques plutôt que des solutions à court terme. Que ce cadrage soit approprié reste débattu, mais il s'aligne avec ce que les données montrent sur la reprise de poids après l'arrêt.

Donner un sens à cinq ans de preuves

Alors, le sémaglutide est-il sûr à prendre pendant des années ? La réponse honnête est : plus sûr que nous n'avions le droit de l'espérer, avec des réserves.

Les bienfaits cardiovasculaires sont réels et substantiels. Une réduction de 20% des crises cardiaques et des AVC n'est pas triviale — pour les patients à haut risque, cela rivalise avec le bénéfice des médicaments que nous utilisons depuis des décennies. La protection rénale semble authentique. Les craintes de cancer de la thyroïde, bien que non complètement écartées, ne se sont pas matérialisées en risque humain clair.

Les compromis sont également réels. Les effets secondaires gastro-intestinaux dérangent certaines personnes indéfiniment. La perte musculaire nécessite des contre-mesures actives. Le risque de maladie de la vésicule biliaire augmente, surtout avec une perte de poids rapide. Et nous ne savons toujours pas à quoi ressemblent quinze ou vingt ans d'utilisation.

La méta-analyse du Lancet a conclu avec une franchise inhabituelle pour un article académique : « Les preuves disponibles soutiennent la sécurité cardiovasculaire et le bénéfice potentiel des agonistes des récepteurs GLP-1 sur une utilisation à moyen terme, tout en reconnaissant qu'une surveillance plus longue reste nécessaire. »

C'est à peu près aussi confiant que la science médicale peut l'être. Cinq ans de données provenant de milliers de participants nous en disent beaucoup. Cela ne nous dit pas tout. Pour l'instant, les preuves suggèrent que pour la plupart des gens, les bienfaits de l'utilisation à long terme du sémaglutide l'emportent sur les risques connus — surtout lorsqu'il est combiné avec des mesures de style de vie qui protègent la masse musculaire et lorsqu'il est surveillé de manière appropriée pour les préoccupations émergentes.