Le sémaglutide est-il sûr à long terme ? Ce que révèlent les données d'essais cliniques à long terme

La question que personne ne posait il y a cinq ans

Lorsque le sémaglutide est arrivé en pharmacie, tout le monde voulait savoir une chose : est-ce que ça marche ? Aujourd'hui, des millions d'ordonnances plus tard, la question a changé. Les gens ne se demandent plus s'ils vont perdre du poids. Ils se demandent ce qui arrive à leur corps après avoir pris ce médicament pendant cinq, dix, peut-être quinze ans.

C'est une préoccupation légitime. Nous avons déjà été échaudés. Vous vous souvenez du fen-phen ? Cette combinaison pour perdre du poids semblait miraculeuse jusqu'à ce que des lésions valvulaires cardiaques commencent à apparaître des années plus tard. Alors, quand votre médecin suggère de rester sous sémaglutide indéfiniment, vous méritez plus que des assurances. Vous méritez des données.

Bonne nouvelle : nous en avons enfin. L'essai SELECT, publié dans le New England Journal of Medicine en 2023, a suivi 17 604 adultes pendant 39,8 mois en moyenne, et d'autres grands essais — FLOW pour les reins et le programme STEP pour le maintien du poids et la santé mentale — complètent le tableau. Ensemble, ils offrent une fenêtre réelle, bien qu'encore incomplète, sur l'utilisation prolongée du sémaglutide.

Ce que l'essai SELECT a réellement révélé après 5 ans

L'essai SELECT n'a pas été conçu pour étudier la perte de poids. Il a inclus des adultes de 45 ans ou plus atteints d'une maladie cardiovasculaire avérée et ayant un IMC de 27 ou plus, mais sans diabète — le type de patients dont les médecins s'inquiètent du risque d'infarctus. La moitié a reçu du sémaglutide 2,4 mg par semaine, l'autre moitié un placebo. Puis les chercheurs ont observé et attendu.

Après un suivi moyen de 39,8 mois, les résultats ont été frappants. Les événements cardiovasculaires indésirables majeurs — décès cardiovasculaire, infarctus non mortel et AVC non mortel — sont survenus chez 6,5 % du groupe sémaglutide contre 8,0 % sous placebo, soit une réduction relative de 20 % (hazard ratio 0,80). Ce n'est pas rien pour des personnes recevant déjà un traitement cardiaque standard.

Mais voici ce qui compte pour la conversation sur la sécurité : l'essai a également suivi chaque effet secondaire, chaque hospitalisation, chaque valeur de laboratoire préoccupante. Et le tableau qui a émergé était plus nuancé que ce que les enthousiastes ou les sceptiques attendaient.

La tolérance a été la principale contrepartie. Les événements indésirables ont conduit à un arrêt définitif du traitement chez 16,6 % du groupe sémaglutide contre 8,2 % sous placebo. Les troubles digestifs comme les nausées, les vomissements et la diarrhée sont les effets indésirables les plus fréquents du sémaglutide et surviennent surtout pendant l'augmentation des doses.

La question de la masse musculaire obtient de vraies réponses

Si vous avez passé du temps dans des communautés de perte de poids, vous avez entendu cette inquiétude : « D'accord, on perd de la graisse, mais on perd aussi du muscle. » Cette inquiétude n'est pas sans fondement. Selon une revue de 2024 parue dans Diabetes, Obesity and Metabolism, la part de masse maigre dans le poids perdu au cours des essais sur les GLP-1 a beaucoup varié — environ 15 % ou moins dans certaines études, 40 à 60 % dans d'autres.

La même revue apporte des nuances : la masse maigre n'est pas l'équivalent du muscle (elle comprend aussi les organes, les os et l'eau), et les études par IRM suggèrent que les changements musculaires sous GLP-1 sont en grande partie proportionnels au poids perdu, avec une meilleure qualité musculaire. Les auteurs signalent néanmoins l'âge avancé et les maladies graves comme motifs de prudence en raison du risque de sarcopénie. Des apports suffisants en protéines et l'entraînement en résistance restent les mesures habituellement recommandées, même si les données d'essais à long terme à leur sujet sont limitées.

Préoccupations thyroïdiennes : séparer le signal du bruit

Chaque emballage de sémaglutide comporte un avertissement encadré concernant les tumeurs des cellules C thyroïdiennes. Cet avertissement existe parce que les études sur les rongeurs ont montré un risque accru de cancer de la thyroïde. Mais la biologie thyroïdienne des rongeurs diffère considérablement de celle des humains. Alors, que nous disent cinq ans de données humaines ?

Les données humaines sont à ce jour rassurantes, mais pas définitives. Une étude de cohorte scandinave publiée dans le BMJ (2024), qui a suivi 145 410 utilisateurs de GLP-1 pendant 3,9 ans en moyenne, n'a pas trouvé de risque accru de cancer de la thyroïde par rapport aux utilisateurs d'inhibiteurs de la DPP-4 (hazard ratio 0,93 ; IC 95 % 0,66-1,31). Une étude cas-témoins française parue dans Diabetes Care (2023) a toutefois associé 1 à 3 ans d'utilisation de GLP-1 à un risque plus élevé (hazard ratio 1,58) : la question n'est donc pas totalement tranchée.

Pour les personnes ayant des antécédents personnels ou familiaux de carcinome médullaire de la thyroïde ou de syndrome de néoplasie endocrinienne multiple de type 2, le calcul est différent. Ces conditions restent des contre-indications absolues. Mais pour la population générale, cinq ans de surveillance n'ont pas révélé le signal de cancer de la thyroïde que certains craignaient.

Maladie de la vésicule biliaire : le risque sous-estimé

Voici un sujet qui ne reçoit pas assez d'attention : les problèmes de vésicule biliaire. La perte de poids rapide a toujours augmenté le risque de calculs biliaires — ce n'est pas propre aux GLP-1. Mais une méta-analyse de 2022 portant sur 76 essais randomisés (103 371 patients) dans JAMA Internal Medicine a montré que les agonistes du récepteur du GLP-1 augmentaient le risque de maladie de la vésicule ou des voies biliaires (risque relatif 1,37). Dans la notice américaine de Wegovy, des calculs biliaires ont été rapportés chez 1,6 % des adultes traités contre 0,7 % sous placebo.

Le risque était plus élevé dans les essais de perte de poids, aux doses plus fortes et avec une utilisation plus longue. La notice de Wegovy indique aussi que la maladie aiguë de la vésicule était plus fréquente sous traitement même après prise en compte de l'ampleur de la perte de poids. Une partie du mécanisme est connue : lorsque vous perdez rapidement de la graisse, le foie déverse davantage de cholestérol dans la bile, qui peut cristalliser en calculs.

L'acide ursodésoxycholique est parfois utilisé pour prévenir les calculs après une chirurgie bariatrique, mais ce n'est pas une recommandation standard pour les personnes sous GLP-1. À tout le moins, connaître les symptômes d'une maladie de la vésicule — douleur dans le haut droit de l'abdomen, surtout après un repas gras, fièvre, ou jaunissement de la peau ou des yeux — semble prudent pour toute personne sous traitement prolongé, et ces symptômes justifient une consultation rapide.

Fonction rénale au fil du temps

L'histoire rénale est en fait encourageante. Les agonistes des récepteurs GLP-1 semblent avoir des effets protecteurs sur la fonction rénale, indépendamment de leurs bienfaits en matière de perte de poids. L'essai FLOW (terminé en 2024) a spécifiquement examiné les résultats rénaux chez les personnes atteintes de diabète de type 2 et de maladie rénale chronique.

Après un suivi médian de 3,4 ans, le sémaglutide a réduit de 24 % le risque d'événements rénaux majeurs — insuffisance rénale, baisse durable de 50 % ou plus de la fonction rénale, ou décès d'origine rénale ou cardiovasculaire. Le déclin annuel de la fonction rénale était plus lent, et la mortalité toutes causes était inférieure de 20 %.

Pour les personnes sans maladie rénale, la principale précaution rénale est à court terme : la notice avertit que la déshydratation due aux vomissements ou à la diarrhée peut entraîner une insuffisance rénale aiguë, d'où l'importance de bien s'hydrater pendant les effets digestifs. Des bilans rénaux périodiques restent raisonnables, mais les données des essais à ce jour ne suggèrent pas qu'une exposition prolongée aux GLP-1 nuise aux reins.

Santé mentale : le tableau compliqué

En 2023, les autorités européennes ont enquêté sur des signalements d'idées suicidaires chez des utilisateurs de GLP-1. En avril 2024, le comité de sécurité de l'EMA a conclu que les données disponibles ne soutiennent pas de lien de causalité. Les données d'essais apportent un éclairage supplémentaire.

Une analyse post hoc des essais STEP 1, 2, 3 et 5 (JAMA Internal Medicine, 2024) a montré que le sémaglutide 2,4 mg n'augmentait pas les symptômes dépressifs ni les idées ou comportements suicidaires par rapport au placebo ; 1 % ou moins des participants ont rapporté des idées ou comportements suicidaires, sans différence entre les groupes. En janvier 2026, l'avertissement sur les comportements et idées suicidaires a été retiré de la notice américaine de Wegovy.

Cependant, ces essais excluaient les personnes atteintes de troubles psychiatriques majeurs connus. On ne peut donc pas extrapoler ces résultats à tout le monde. Ce que l'on peut dire : chez les personnes sans maladie mentale grave préexistante, le sémaglutide n'a pas augmenté les événements indésirables psychiatriques.

Anecdotiquement, certains utilisateurs rapportent se sentir « plats » ou éprouver un plaisir réduit lié à la nourriture. Cela n'est pas bien capturé dans les critères d'évaluation des essais cliniques. Il vaut la peine d'en discuter avec votre professionnel de la santé si vous remarquez des changements d'humeur, même subtils.

Que se passe-t-il quand vous arrêtez ?

Les essais STEP dressent un tableau cohérent : la plupart des personnes reprennent du poids après l'arrêt du sémaglutide. Dans l'extension de STEP 1, les participants qui avaient perdu 17,3 % de leur poids en 68 semaines en ont repris environ les deux tiers dans l'année suivant l'arrêt. Dans STEP 4, les personnes passées au placebo après 20 semaines ont repris 6,9 % de leur poids, tandis que celles qui ont poursuivi le sémaglutide ont perdu 7,9 % supplémentaires.

Ce n'est pas un échec du médicament. Cela reflète la biologie. L'obésité implique des changements persistants dans les hormones de la faim, le taux métabolique et les circuits de récompense du cerveau. Lorsque vous retirez le médicament qui aidait à réguler ces systèmes, les facteurs sous-jacents de la prise de poids persistent.

Certains chercheurs présentent maintenant les médicaments GLP-1 comme des médicaments pour la tension artérielle ou des statines — des outils pour gérer des conditions chroniques plutôt que des solutions à court terme. Que ce cadrage soit approprié reste débattu, mais il s'aligne avec ce que les données montrent sur la reprise de poids après l'arrêt.

Donner un sens à cinq ans de preuves

Alors, le sémaglutide est-il sûr à prendre pendant des années ? La réponse honnête est : plus sûr que nous n'avions le droit de l'espérer, avec des réserves.

Les bienfaits cardiovasculaires sont réels et substantiels. Une réduction de 20% des crises cardiaques et des AVC n'est pas triviale — pour les patients à haut risque, cela rivalise avec le bénéfice des médicaments que nous utilisons depuis des décennies. La protection rénale semble authentique. Les craintes de cancer de la thyroïde, bien que non complètement écartées, ne se sont pas matérialisées en risque humain clair.

Les compromis sont également réels. Les effets secondaires gastro-intestinaux dérangent certaines personnes indéfiniment. La perte musculaire nécessite des contre-mesures actives. Le risque de maladie de la vésicule biliaire augmente, surtout avec une perte de poids rapide. Et nous ne savons toujours pas à quoi ressemblent quinze ou vingt ans d'utilisation.

C'est à peu près aussi confiant que la science médicale peut l'être. Cinq ans de données provenant de milliers de participants nous en disent beaucoup. Cela ne nous dit pas tout. Pour l'instant, les preuves suggèrent que pour la plupart des gens, les bienfaits de l'utilisation à long terme du sémaglutide l'emportent sur les risques connus — surtout lorsqu'il est combiné avec des mesures de style de vie qui protègent la masse musculaire et lorsqu'il est surveillé de manière appropriée pour les préoccupations émergentes.